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【干货】药物合成小试至中试:工艺研发与控制1

日期:2020-06-22浏览:273次

什么是工艺过程?

 

工艺过程的概念:在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序,条件(包括配料比,温度,反应时间,搅拌方式,后处理方法和精制条件等)通称为工艺条件。

 

制药通行惯例是:

1、小试阶段——开发和优化方法

2、中试阶段——验证和使用方法

3、工艺验证/商业化生产阶段——使用方法,并根据变更情况以决定是否验证

4、批量的讨论备注:中试批量应该不小于大生产批量的十分之一(√)大生产批量不得大于中试批量的十倍(×)

 

小量试制阶段

对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。在改革的基础上通过实验室批量合成,积累数据,提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。如缩短合成路线,提高产率,简化操作,降低成本和安全生产等。

 

小试阶段的主要任务:

1.工艺:反应参数,工艺过程后处理方式

2.物料: 物料属性, 物料控制

3.结构确证

 

小量试制阶段的任务:

 

1、研究确定一条zui佳的合成工艺路线:

 

一条比较成熟的合成工艺路线应该是:合成步骤短,总产率高,设备技术条件和工艺流程简单,原材料来源充裕而且便宜。

 

2. 用工业级原料代替化学试剂:

 

实验室小量合成时,常用试剂规格的原料和溶剂,不仅价格昂贵,也不可能有大量供应。大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应探明,用工业级原料和溶剂对反应有无干扰,对产品的产率和质量有无影响。通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的zui佳反应条件和处理方法,达到价廉、*质和高产。

 

3. 原料和溶剂的回收套用:

 

合成反应一般要用大量溶剂,多数情况下反应前后溶剂没有明显变化,可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反应副产物,反应不完全的剩余原料,挥发性杂质,或溶剂的浓度改变,应通过小试研究找出回收处理的办法,并以数据说明,用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用,不仅能降低成本,而且有利于三废处理和环境卫生。

 

4. 安全生产和环境卫生:

 

安全对工业生产至关重要,应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应;避免采用易燃、易爆的危险操作,实属必要,一时又不能解决,应找出相应的防护措施。尽量不用毒性大的有机溶剂,寻找性质相似而毒性小的溶剂代替。药物生产的特点之一是原材料品种多,用量大,化学反应复杂,常产生大量的废气、废渣和废物,处理不好,将严重影响环境保护,造成公害。三废问题在选择工艺路线时就要考虑,并提出处理的建议。

 

中试与小试区别

 

小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上,两者是要完成不同时段的不同任务。小试主要从事探索、开发性的工作,化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定,拿出合格试样,且收率等经济技术指标达到预期要求,就可告一段落,转入中试阶段。中试过程要解决的问题是:如何釆用工业手段、装备,完成小试的全流程,并基本达到小试的各项经济技术指标,当然规模也扩大了。

 

为什么要中试

1. 规模不同

2. 原料来源不同

3. 搅拌方式不同

4. 热量的传递方式不同

5. 反应器的材质不同

 

中试放大的目的

 

中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节;在生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡,确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品;是利用在小型的生产设备进行生产的过程,其设备的设计要求,选择及工作原理与大生产基本一致;在小试成熟后,进行中试,研究工业化可行工艺,设备选型,为工业化设计提供依据。所以,中试放大的目的是验证,复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线,是否成熟、合理,主要经济技术指标是否接近生产要求;研究选定的工业化生产设备结构,材质,安装和车间布置等,为正式生产提供数据和zui佳物料量和物料消耗。

 

中试放大的重要性

 

中试就是小型生产模拟试验。中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案,它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律,并解决实验室中所不能解决或发现的问题,为工业化生产提供设计依据。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变,但各步化学反应的zui佳反应工艺条件,则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。一般来说,中试放大是快速,高水平到工业化生产的重要过渡阶段,其水平代表工业化的水平。

 

中试放大是药品研发到生产的必由之路,也是降低产业化风险的有效措施。

 

中试放大阶段的任务

 

1、考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求,是否适合工业化生产。

2、验证小试工艺是否成熟合理,主要经济指标是否接近生产要求。

3、进一步考核和完善工艺条件,对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据;进行物料衡算。

4、设备材质和型号的选择。

5、确定各步反应对传热和传质的要求。放热反应中的加料方式,加料速度对反应的影响。

6、搅拌器型式和搅拌速度的考察。

7、加热/冷却载体的类型及要求(蒸汽、热水、冷盐水)

8、提出“三废”的处理方案;

9、原材料,中间体的物理性质和化工常数的测定。

10、根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法;

11、确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准;一般来说,中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。

12. 消耗定额,原材料成本,操作工时与生产周期等的确定。

13. 提出整个合成路线的工艺流程,各个单元操作的工艺规程。

 

中试放大的任务

 

小试工艺成熟后,必须完成工艺报告。中试不单是小试的简单的放大,中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同,小试时尽量摸拟中试的条件去做,另外,切记每一步须做破坏性试验。弄清中试的设备,物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪、过程跟踪,有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题,你怎么都凭空想象不出来的,所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节,尤其是异常情况不要放过,否则非常麻烦。

 

修订并确定在中试设备条件下各步反应zui佳工艺参数的适用范围,必要时修正或调整相关的工艺过程,严密观察在中试情况下(局部过热、反应介质的不均匀性)各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。

 

中试放大的方法

 

1. 经验放大:主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置-中间装置-中型装置-大型装置)

来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。

2. 相似放大:主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性,只适用于物理过程放

大。而不适用于化学过程的放大。

3. 数学模拟放大:是应用计算机技术的放大,它是今后发展的方向。

 

进行中试要具备的条件

 

1. 小试收率稳定,产品质量可靠。

各步反应的工艺过程及工艺参数已确定(如加料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制,提取、分离、结晶、过滤、干燥等)。

2. 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定(晶型、溶残);小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定;

3. 必要的材质腐蚀性试验已经完成;

4. 已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。

5. 进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。已提出原材料的规格和单耗数量。

6. 已提出安全生产的要求。

 

 

 

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